Virusklaringsvalideringsstudie: Konsistensstrategi for NMPA/FDA/EMA trippeldeklarasjon

NMPA reguleringssystem

Etter mer enn 20 års utvikling har NMPAs reguleringssystem for virussikkerhet dannet et relativt komplett regulatorisk rammeverk. Kjernedokumentene inkluderer: 2002 "Technical Methods and Validation Guidelines for Removal/Inactivation of Viruses from Blood Products" (Sinopharm [2002] No. 160) som det tidligste spesielle veiledningsdokumentet; 2005 "Generelle prinsipper for teknisk gjennomgang av viral sikkerhetsevaluering av biologiske vevsekstraksjonsprodukter og eukaryote celleekspresjonsprodukter" som det grunnleggende rammeverket for teknisk gjennomgang; 2024 "Tekniske retningslinjer for validering av viral clearance-prosessplattformer for kliniske studier av terapeutiske rekombinante proteinprodukter (forsøksimplementering)" som et innovativt dokument, som introduserer konseptet for plattformvalidering for første gang; og de generelle bestemmelsene 0238 "Sikkerhetskontroll av biologiske produktvirus" i 2025-utgaven av den kinesiske farmakopéen. Det er verdt å merke seg at NMPA har tydelig uttalt at den gradvis vil tilpasse seg ICH Q5A (R2), og retningslinjen for plattformverifisering for 2024 er en refleksjon av denne trenden.

FDA reguleringssystem

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, som gir generell teknisk veiledning på-nivå om utforming, evaluering og karakterisering av prosedyrer for viral fjerning; og FDAs biennale Viral Clearance Symposium (senest i 2023), som gir en plattform for industrien til å samhandle ansikt til-ansikt med regulatorer. Et bemerkelsesverdig trekk ved FDAs tilnærming til validering av viral clearance er at dens Points to Consider-dokumentasjon og resultatene av PDA-verkstedene har en dyp innvirkning på bransjepraksis.

EMA reguleringssystem

EMAs regelverk for virussikkerhet inkluderer CPMP/BWP/268/95 Guidelines for the Design of Viral Validation Studies (1996), som har blitt harmonisert og oppdatert med ich Q5A; EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 retningslinjer for virussikkerhetsevaluering av bioteknologiske legemidler for kliniske studier, som klargjør kravene til virussikkerhetsdata for ulike stadier av kliniske utprøvinger; og European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) (kapittel 5.1.7 "Viral sikkerhet"). Et bemerkelsesverdig trekk ved EMA er dets detaljerte krav til statistisk behandling av virusvalideringsstudier, og den statistiske evalueringen av viraltiter og beregning av reduksjonsfaktorer er spesifikt omtalt i vedlegget til CPMP/BWP/268/95.

Indikerer konsistens av virusutvelgelseskrav

Tabell 1 Sammenligning av krav til virusvalg angitt med tre steder

Som det fremgår av tabell 1, er de tre plasseringene svært konsistente i kjerneprinsippene som indikerer virusseleksjon, og alle krever en risiko-basert vurdering for å dekke virusene med forskjellige fysiske og kjemiske egenskaper som lipid/ikke-lipidkonvolutter, DNA/RNA og store/små. Denne høye graden av konsistens gir et solid grunnlag for å utforme et enhetlig indikativt virusprogram som oppfyller kravene til de tre stedene.

Innsnevring av konsistensen av krav til modellvalidering

Alle tre stedene krever at den reduserte modellen kan representere virusfjerningsytelsen til produksjonsprosessen og være konsistent i nøkkelprosessparametere. Dette er utdypet i ICH Q5A (R2) avsnitt 6.2.2. Det er følgende subtile forskjeller i de spesifikke kravene til de tre regulatoriske myndighetene: FDA og EMA legger mer vekt på den vitenskapelige demonstrasjonen av lineær/ikke-lineær forsterkning av den reduserte modellen; NMPA legger frem mer eksplisitte krav til evaluering av produktrepresentasjon for verifisering av den reduserte modellen i retningslinjene for plattformverifisering; og EMA CPMP/BWP/268/95 gir spesifikke statistiske evalueringsmetoder i vedlegget.

Konsistens av inaktiveringsmekanikk med dårligste tilstandskrav

Alle tre stedene krever at inaktiveringsverifiseringsforskning skal inkludere inaktiveringsmekanikkforskning. NMPA "Technical Methods and Validation Guidelines for Removal/Inactivation of Viruses from Blood Products" krever klart at "dynamikken til viral inaktivering, inkludert hastigheten på viral inaktivering og inaktiveringskurven, bør studeres". FDA fremhevet også viktigheten av kinetiske inaktiveringskurver for å vurdere effektiviteten av inaktiveringsprosesser på Viral Clearance Symposium i 2023. Alle tre stedene krever verifisering under verste-forhold, men NMPA lister opp parameterne for verste-tilfelle mer detaljert i retningslinjene for plattformverifisering.

Konsistens av LRV statistiske beregningsmetoder

Tabell 2 Sammenligning av LRV statistiske beregningsmetoder tre steder

De tre stedene er helt konsistente i LRV-beregningsmetoden, og alle bruker log10 (N0/N)-formelen. Hovedforskjellen er at EMA har strengere krav til konfidensintervallvurdering (vedlegg I og II gir detaljerte statistiske metoder), mens NMPA, selv om det anbefaler bruk av konfidensintervaller, ikke pålegger dem.

Enhetlig løsningsdesign basert på ICH Q5A (R2)

Gitt at ICH Q5A (R2) har blitt vedtatt av reguleringsmyndighetene på de tre stedene, er det å utforme et enhetlig verifikasjonssystem basert på kjernekravene til Q5A (R2) den mest effektive måten å oppnå koordinering av de tre stedene. Her er noen forslag:

Først brukes en enhetlig kombinasjon av indikative virus. Det anbefales å inneholde minst følgende virus: MVM eller PPV (non-lipid enveloped small virus), PRV eller HSV (lipid enveloped large virus), X-MuLV (retroviral model), BVDV eller VSV (lipid enveloped medium virus) and Reo-3 (non-lipid enveloped medium virus enveloped). Denne kombinasjonen kan fullt ut dekke ICH Q5A (R2) og direktivets viruskrav fra de tre regulatoriske myndighetene.

For det andre, bruk en enhetlig miniatyrisert modelldesign. Sørg for at den reduserte modellen representerer en kommersiell produksjonsprosess på nøkkelprosessparametere og er fullstendig validert som kreves av Q5A (R2). Det anbefales å inkludere sammenligning av produktkvalitetsattributter, nøkkelprosessparametere og prosessvariabilitet i den miniatyriserte modellvalideringen.

For det tredje, ta i bruk en enhetlig statistisk analysemetode. Det anbefales at 95 % konfidensintervall for LRV beregnes i alle valideringsstudier for å oppfylle de obligatoriske kravene til EMA og anbefalingene fra NMPA/FDA. Samtidig brukes omfattende evalueringsmetoder i effektivitetsevaluering, i stedet for å stole på en enkelt terskel.

Modulær dokumentdesignstrategi

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. EMA Supplemental Module - Inkluderer tilleggsmateriale for statistisk analyse som kreves i CPMP/BWP/268/95-vedlegget, instruksjoner for trinn-for-trinnserklæring under den kliniske utprøvingsfasen.

Egnetheten til de tre stedene verifisert av plattformen

"Guidelines for the Validation of Viral Clearance Process Platforms for Clinical Trials of Therapeutic Recombinant Protein Products (Trial)" utgitt av NMPA i 2024 er en viktig milepæl i koordineringen av de tre stedene. Retningslinjene sier tydelig at plattformvalideringen gjelder for kliniske utprøvingsapplikasjoner for terapeutiske rekombinante proteinprodukter produsert ved bruk av pattedyrceller, og anvendelsesomfanget inkluderer tre prosesser: S/D-inaktivering, lav pH-inaktivering og virusavskjæring og filtrering. Selv om retningslinjen foreløpig kun gjelder for NMPA-jurisdiksjoner, er dens tekniske krav svært konsistente med ICH Q5A (R2), så harmoniserte tekniske standarder kan vurderes ved utforming av plattformverifiseringsordninger.

For genterapiprodukter, selv om det ennå ikke er inkludert i anvendelsesområdet for plattformverifisering, har konseptet plattformverifisering "basert på tilstrekkelig intern forkunnskap, evaluering av virusclearance-ytelse for andre lignende produkter" også referanseverdi. Med full adopsjon av ICH Q5A (R2) av NMPA, forventes omfanget av plattformvalidering å bli ytterligere utvidet.

Differensierte mestringsstrategier

Mens man streber etter konsistens, krever følgende differensieringskrav spesiell oppmerksomhet:

Krav til konfidensintervall: EMA krever et 95 % konfidensintervall for LRV, som anbefales inkludert som standard i Unified Protocol for å unngå behov for komplementære studier. Selv om NMPA-terskelen på større enn eller lik 4 logger hovedsakelig er for blodprodukter, bør den utformes for å sikre at clearance-effekten av viktige prosesstrinn ikke er lavere enn dette nivået.

Inaktiveringsmekanikkstudie: NMPA krever eksplisitt studiet av viral inaktiveringsmekanikk, inkludert inaktiveringshastighet og inaktiveringskurve. Det anbefales at samplingsdesign med flere-punkter inkluderes i valideringen av alle inaktiveringstrinn for å oppfylle de spesifikke kravene til NMPA. NMPA-kravene for tredje generasjons blindoverføring bør også vurderes i testprotokollen.

Kommunikasjon fremover

I lys av kompleksiteten til verifisering av virusavklaring og de små forskjellene i de tre lokale forskriftene, anbefales det på det sterkeste å kommunisere fullt ut med de ulike reguleringsorganene før verifiseringsplanen fastsettes: kommunikasjon med NMPA kan utføres gjennom Pre-IND-møtet eller de generelle tekniske konsultasjonskanalene til CDE, og det anbefales spesielt å kommunisere med CDE-verifiseringen før den vedtas. Kommunikasjon med FDA kan være gjennom et Pre-IND- eller Pre-BLA-møte. Kommunikasjon med EMA kan gjøres gjennom Scientific Advice-prosedyren. I kommunikasjonen foreslås det å fokusere på rasjonaliteten i å indikere virusutvalg, representativiteten ved innsnevring av modelldesignet, grunnlaget for å stille de dårligste forholdene og spesielle hensyn til spesifikke produkter.